得到了清晰战略方向的刘备非常喜爱诸葛亮，并对关羽、张飞二人说道：“孤之有孔明，犹鱼之有水也。”可见诸葛亮在刘备心目中的地位。曹操南征荆州，刘备被迫逃至江夏，诸葛亮说道：“事急矣，请奉命求救於孙将军。”于是前往柴桑面见孙权，陈述道理，请求发兵。在诸葛亮巧舌如簧的劝说下，孙权“遣周瑜、程普、鲁肃等水军三万，随亮诣先主，并力拒曹公。”

赤壁之战后，刘备取得荆州的大片地区，于是派信任的诸葛亮“督零陵、桂阳、长沙三郡，调其赋税，以充军实。”建安十九年（214），刘备占领益州，又经常将政事交给诸葛亮，史书记载：“先主外出，亮常镇守成都，足食足兵。”

章武元年（221），刘备称帝，册封诸葛亮为丞相。两年后，刘备又兵败夷陵，病逝白帝城。弥留之际，刘备叫来诸葛亮托付后事，他说道：“君才十倍曹丕，必能安国，终定大事。若嗣子可辅，辅之；如其不才，君可自取。”而诸葛亮也哭泣着道：“臣敢竭股肱之力，效忠贞之节，继之以死！”

刘备死前曾叮嘱刘禅道：“汝与丞相从事，事之如父。”于是后主继位后，诸葛亮更加繁忙，以致“政事无巨细，咸决於亮。”诸葛亮先是休养生息，示好东吴，当时南中诸郡叛乱，诸葛亮先是安抚，等到建兴三年（225），国内局势逐渐安定，他才发兵南征。

诸葛亮春季发兵，秋季就平定叛乱，班师回朝，并且通过这次南征，诸葛亮在南方补充了物资，于是“军资所出，国以富饶”。解决了后顾之忧，诸葛亮整顿兵马准备北伐，并在出发前留下了流芳千古的名篇《出师表》。其中字字恳切，情真意切。

建兴六年（228），“亮身率诸军攻祁山，戎陈整齐，赏罚肃而号令明，南安、天水、安定三郡叛魏应亮，关中响震。”虽然后来因为街亭失守，第一次北伐被葬送，诸葛亮还是“拔西县千馀家，还于汉中。”一千余户人家为汉中进行了人口补充，可以说是北伐首战失利的一点补偿。