1937年8月13日，淞沪抗战打响。杜聿明率年轻的装甲兵团战车第一营的两个连投入战斗。在上海汇山码头协同步兵阻击企图登岸的日军，在激战中，有辆战车抛锚。淞沪前线司令官张治中误以为士兵畏葸不前，以军法相威胁。于是，战车连连长指挥战车继续冲锋，后被日军击毁。张治中在望远镜中目睹战车连的覆没，不禁热泪盈眶。
三个月后，国民党军队从上海撤退，杜聿明所属的战车部队留守南京，参加了南京保卫战，损失惨重。
1938年1月，杜聿明的装甲兵团撤至湖南湘潭休整。这时，国民政府向欧美各国购进一批新式装备，有苏联九吨半战车80辆，德国朋斯柴油卡车百余辆，美国福特卡车400余辆，美造哈雷二轮、三轮摩托车40余辆，陆续到达国内。
军事委员会命令装甲兵团扩编为国民党军第一个机械化步兵师—第二百师。杜聿明为师长、邱清泉为副师长，廖耀湘为参谋长。第二百师编制比一般陆军师庞大，师司令部设有参谋、副官、军需等八大处，所属部队有两个战车团、两个摩托化步兵团、一个战车防御炮团，另有特务营、通讯营、搜索营、工兵营等及修理厂、医院等，全师兵力约两万人。
1938年12月，第二百师扩编为新编第十一军，杜聿明为副军长，该军是第一支机械化部队，下辖第七十七、第二百、新编第二十二师。1939年2月，新编第十一军番号改为第五军，杜聿明任军长。
昆仑关激战获胜
1939年，日本侵略军为企图截断我西南国际交通线，正集结兵力，准备开辟华南战场。同年11月15日清晨，华南沿海的钦县、防城、合浦、小董、灵山等地的军事设施，突然遭到日本航空母舰上起飞的轰炸机的猛烈轰炸;8时10分，在舰艇炮火的掩护下，日军第五师团、第八师团、盐田兵团、中村支队强行登陆，突破中国的防线，兵分三路，向北突进，17日，广西要地南宁告急。
军情似火，蒋介石命令杜聿明第五军从南岳衡山调赴桂南战场。杜聿明不敢怠慢，以二百师师长戴安澜为全军先遣部队，限三日内赶到南宁，占领阵地后，掩护全师逐次转进。
11月23日，第二百师六百团经过上千公里的长途跋涉，与日军二十一旅团几乎同时到达南宁以北二、三塘。殊死的战斗竟达两天半，六百团的战士顾不上体力疲劳和给养不足，英勇顽强，终使日军攻势顿挫，但该团损失很大，团长邵一之血洒沙场。
六百团转移到高峰隘一带阵地，修筑工事，防止敌人北进。五九八团乘汽车刚赶到八塘，就与日军步兵二十一联队第三大队大队长森本宅二中佐率领的第三大队和日军骑兵第五联队展开激战。
军长杜聿明与新二十二师师长邱清泉，荣誉第一师师长郑洞国，先后到达迁江附近。
12月16日晚，军长杜聿明在召集团以上军官会议，指示作战机宜。杜聿明指着地图说;“我军以收复南宁为目的，决定于18日拂晓开始攻击;先以一部迂回八塘敌阵地之右侧翼，攻略八塘、昆仑关后，以一部向二塘追击，主力于五塘、横岭、谭蓬村一线，整理态势，再继续向南宁攻击前进。”
凌晨2时整，两颗红色信号弹腾空而起，荣一师开始了对昆仑关的局部夜袭，成排的曳光弹交织在一起，伴随着爆炸声，山川和大地都在猛烈地颤抖。三团和二团的士兵们，在二团长汪波和三团长郑庭笈的指挥下，以轻重机枪和手榴弹开道，迅速地冲向高地。日军在突然打击之下乱了阵脚。第二团首先攻占了441高地和老毛岭，接着第三团也攻占了600高地，速度之快令守日军防不胜防。
日军今村均师团长急派二十一联队长三木吉之助大佐率领联队火速赶往昆仑关。日军分乘31辆汽车从南宁出发，车队腾起的尘埃像一条滚滚向前的巨蟒，沿邕宾公路向北急进，不到两小时就到达九塘。坚守昆仑关的日军得到援军的支援，在山炮、迫击炮、重机枪的掩护下开始反扑。
荣一师第三团组织了密集的火力网，拦住了日田村中队的反扑。激战到拂晓4时，第五军的一线部队在战车和炮兵的协助下，对昆仑关正面之敌猛烈攻击。10时40分，荣一师右翼二团攻占罗塘南端高地，并向昆仑关方向逼进;另以一部攻击界首附近残敌。11时许，大部分日军抵挡不住了，纷纷向九塘退却，但是公路东侧、界首西北及600高地南侧等高地的残敌，仍坚守顽抗，下午2时，荣一师左翼队进展至枯桃岭、同平一线。此时，日机10余架临空，协助其日军步炮兵向罗塘南侧高地、60东方高地、600高地猛烈袭击;荣一师攻势受挫。
与此同时，邱清泉的新二十二师分两个纵队，于17日晚利用天黑由黄盛岭、茅岭之线向南推进。军长杜聿明复令该师向五塘、六塘以北地区前进，切断敌之退路，以协助荣一师歼灭昆仑关、九塘、八塘之敌。该师左翼队在六十六团团长刘俊生带领下占领韦村，与敌人警戒部队交火，激战到20时40分将敌击退，并继续追击。六十六团占领六塘，刘团长立即命令构筑工事，同时派人将公路、桥梁及通讯联络彻底破坏。
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653高地雄峙于昆仑关东北，控制该高地就可以控制昆仑关整个战场，是两军必争之要地。日军四十二联队松本部队小川支队率200多人在高地上构筑了坚固的工事和密围铁丝网进行固守。经过浴血奋战，荣一师第三团呐喊着，踏着死人堆前进，占领了653高地。
日军的反击一开始就猛烈无比。十几架飞机盘旋，向653高地的荣一师守军掷弹、扫射，满山遍野都是头戴钢盔的日军，在大炮的掩护下，轮番攻击。653高地上的国军官兵伤亡惨重，无力抵御日军的反扑，阵地动摇，高地复被日军攻陷。
杜聿明得知653高地丢了，焦急万分，急令总预备队戴安澜火速增援。戴安澜派出主力师的五九九团一阵猛打，打退了脚跟未稳的敌人，登上653、600高地。同一天，老毛岭与441高地也遭到日军步炮协同猛烈反击，荣一师第二团拼死抵抗，但还是无法阻止日军一步步逼近高地，第二百师在敌之侧背一阵狂打，才得以转危为安。
12月20日上午10时，日军中村旅团以步兵两个大队为基干，从南宁出发，前面是18辆战车开道，后面是十几门大炮轰击，天上是9架日军飞机的掩护，气势汹汹地增援昆仑关。
23日，日军中村正雄少将指挥日军潮水般往前冲锋，突然，一颗子弹飞来，中村正雄左颊被穿透，鲜血直流，他简单包扎完伤口，继续率部冲锋;经过一昼夜强行突击，终于接近九塘，与被围在昆仑关的部队遥相呼应。
中村正雄突然身子一震，手捂着腹部，鲜血伴着肚肠流了出来，一下子栽倒在地上。不久殒命。这是在昆仑关战斗中战死的日军最高级指挥官。
26日16时40分，杜聿明一声令下，攻打昆仑关的战斗开始了。国军3架CB轰炸机和1架格式机，在费金大队长率领下，飞抵昆仑关、九塘上空，协助二百师的进攻。
“轰轰轰”一枚枚50公斤重的炸弹落在日军阵地上，碉堡、辎重、尸体飞上天，不少地堡的机枪停止了叫唤。第二百师的士兵向高地冲去;与此同时，荣一师第三团由罗塘南端高地向昆仑关攻击。
天逐渐黑下来，但二百师和荣一师的攻击势头依然不减。士兵们终宵激战，当东方的旭日喷薄欲出时，在日军两面夹击之下，荣一师第三团率先冲进了昆仑关。
十几架敌机飞抵昆仑关，用机枪扫射，投弹轰炸，阻挡中国军队的进攻。隐伏在岩洞里和工事中的日军残余开始反击。午后，日军援军赶到，汇合公路两侧的部队和九塘方向的日军部队近千人，向丢失的阵地反攻。在敌机的掩护下，日军与荣一师第三团二营主力混战在一起，恶战持续了4个多小时。二营伤亡已到极限，一连战士伤亡殆尽。连长吴兴智怀抱机枪，东西扫射，阻止了60多名日军的冲锋。日步兵二十一联队第二中队打红了眼，调集所有山炮、野战炮、速射炮、迫击炮，对准昆仑关主阵地轰击，连长吴兴智被炸成碎片，壮烈成仁，高地再次落入日军之手。
南宁方面的日军增援部队已围过来了。杜聿明知道，如果不迅速拿下昆仑关，完全有可能被敌人反包围。他下令集中全军优势炮火，采取逐次攻克各据点的战术，迅速轰击当面之敌，夺取昆仑关。
12月28日15时整，第五军炮兵队用3门重炮开始向界首和653高地轰击，大炮持续吼叫了7分钟，随后戴安澜第六百团和补充团开始向界首、653高地发起冲锋。固守界首北侧高地的日军坂田部队第五中队200多名士兵，在重机枪4挺、轻机枪10余挺组织成的火力网下，凭借强固的坑道式堡垒拼命顽抗。
在师长戴安澜指挥下，一营在左，三营在右，猛扑堡垒东侧敌方的支撑点。左翼第—连急攻直扑山顶，前仆后继，终将铁丝网破坏，奋勇冲入。日军发信号弹求救。片刻之后，日援军向荣一师三团猛扑而来，一场白刃战又在高地上展开。第一连连长谭俊麟携手榴弹率兵数名，直前冲击，中弹倒下，第二连连长洪运龙奉命增援，率全体官兵冲杀上前。
荣一师也按攻击命令，开始向441高地、金龙山、仙女山各要点攻击，但整打了一天，亦无进展。入夜，日军抵抗不住冲上界首高地的荣一师第二连士兵，短兵相接之中，日军突然施放毒气。第二连连长洪运龙和士兵猝不及防，纷纷中毒昏倒在阵地上。
29日，拂晓，激烈的山地浴血战又开始了，第二百师的战士们开始冲锋了。在炮兵的掩护下，士兵们一寸寸地抵近日军阵地，用手榴弹炸开铁丝网冲进去，依然是残酷的刀光血影，躯肉横飞，下午l时30分至4时，日军两次反攻，均被击溃。但是第二百师伤亡太大，撤了下来。在克服昆仑关的最后时刻，军长杜聿明把这一重任交给了新二十二师师长邱清泉。
12月30日，晨5时15分，各种口径的大炮炮口向界首、同兴以南各高地敌堡垒开始射击。5时40分，新二十二师的攻击部队开始攻击。不断有人倒下，但士兵们一往无前丝毫不敢有半点停顿。上午9时许，6架敌机疯狂地在阵地上空轮番俯冲扫射、投弹。界首北侧的攻击部队最多，落下的炮弹也最多，官兵们死伤很多。阵地上的高射炮、高射机关枪组织起对空火力网，射击持续到11时，敌机向南宁方向逃去。12时，第五军的大炮压制住界首附近和昆仑关的敌炮兵阵地，南北同兴，界首附近村落及其东南各高地先后被新二十二师攻克，战车在步兵的指引下，将界首、昆仑关各山麓岩缝、石洞中的敌侧防机关一一打掉。
12月31日，清晨6时整。第五军的重炮以雷霆万钧之势吼叫起来，密集巨大的爆炸声夹杂着轻重机枪的“哒哒哒”声连响不绝。昆仑关刹那间被硝烟、泥土、弹片层层裹了起来。激烈的搏斗持续到中午，新二十二师第六十四团第九连官兵首当其冲闯入昆仑关。他们异常兴奋，一阵疯打，日军纷纷向九塘方向溃退，新二十二师主力一举冲进了昆仑关。
杜聿明兴奋地将帽子摔在地上：“好!打得好。我要在委座面前为弟兄们请功!”
12时，杜聿明亲自口授，给重庆军事委员会蒋介石委员长发出克服昆仑关报捷电。
在攻打昆仑关的战斗中，第五军阵亡军官123人、士兵5560人，伤军官265人、士兵10847人，总计伤亡人数16795人，而全军参战人数为54034人。以惨重的代价，夺取了昆仑关战役的胜利。
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挥师入缅
1942年2月1日，日军在泰国和马来西亚交界的东海岸宋卡登陆，英军节节败退。2月下旬，日军已逼近仰光，此地为滇缅公路缅北通向滇西的门户，这是中国与国际交通的唯一通道。在此严重的形势面前，蒋介石下令中国远征军第五、第六两军入缅作战，由杜聿明统一指挥，与英军共同保卫仰光。但杜聿明的职务是副总司令，总司令是罗卓英。蒋介石的计划是以第五军第二百师不惜一切代价死守缅甸南端的同古，以争取时间，掩护第五军主力向同古一带集结。
从3月18日开始，在同古以南约50公里的皮尤，二百师与日本第十五军饭田祥二郎所部第三十三师团遭遇，双方在同古激战了12天。第二百师的处境危险异常，而第五军第九十六师、战车及炮兵不能及时集中，杜聿明担心二百师会被强敌歼灭，因此，命令第二百师撤出同古，以保全战斗力。蒋介石预定的在同古与日军主力会战，以期反攻仰光的计划受到了严重的挫折。
4月6日，蒋介石带罗卓英到缅甸眉苗，亲自部署，决定在缅甸中部的平满纳会战，并增调第六十六军入缅。
日军继续向北推进，杜聿明指挥新二十二师迟滞和阻击日军，掩护军主力安全进入平满纳既设阵地，会战即将打响。此时担任西线的英军，在日军的打击下，完全丧失斗志，退到仁安羌以北，使西线门户大开，而防守东路的第六军暂五十五师在日军的攻击下溃退，中路远征军有被东西两路敌人截断和包围歼灭的危险。史迪威和罗卓英决定放弃平满纳会战，准备在更北面的曼德勒与日军进行会战，计划将第五军、第六十六军分布于长达300公里的平满纳至曼德勒之间的公路上。此计划遭到杜聿明的坚决反对，认为：“分散使用兵力，这样只能被日军各个击破!”
罗卓英拿出他的威风说：“不接受命令坚决不许可!”
于是，杜聿明只得下令放弃平满纳会战，但他还是赶赴罗卓英的司令部陈述：“放弃平满纳会战，就必须集中兵力保全的两大门户—棠吉和眉苗，不应该再进行曼德勒会战。”
可惜罗卓英并未听从杜聿明的意见，对棠吉的重要性缺乏认识。4月下旬，日军从东线攻取棠吉，杜聿明令二百师戴安澜率部克服棠吉，并继续肃清隘路之地，向罗列姆前进，以断绝向腊戌前进的日军的后路。此时，罗卓英连来四道命令，令部队向曼德勒集结，准备会战。杜聿明无奈，只得放弃浴血奋战而克服的棠吉。日军看破远征军的弱点，以轻快部队用日行百公里的速度大胆向腊戌前进，至28日，腊戌即陷敌手。
日军封死了远征军回国之门以后，回窜曼德勒。罗卓英张皇失措，急令部队向八莫、密支那后撤。杜聿明率军进抵缅北孟拱以北地区时，先是道路不良，后来就见不到什么道路，行军十分困难，机械化部队便将所有车辆及大炮重武器自行破坏，全部抛弃。
从孟关往北全是山区，为崇山峻岭、山峦重叠的野人山和高黎贡山。野人山在西，纵深400余里，绵延千里，是中缅印边界的大山区。此处全是原始森林，海拔3826米，山岭丛林密布，难于通行，山间隘口为古代交通要道。山区居住有少数居民，与外界很少联系，非常野蛮，在树上往来，敏捷胜似猿猴，常用野弩伤人，被称为野人，该山区又称为野人山。
各部队经过之处，多是森林蔽天，蚊蚋成群，人烟稀少的深山区，给养十分困难。本来预计在雨季到来前可以到达缅北片马附近，可是由于沿途可行之道路多为敌人封锁，不得不派出小股部队牵制敌人.因此迂回曲折，旷日费时。至6月1日前后，军直属队一部及新二十二师才抵达打洛。
在艰苦的原始森林内行军，蚂蝗、蚊虫以及千奇百怪的小爬虫到处皆是。蚂蝗叮咬，破伤风病随之而来，疟疾、回归热及其他传染病也大为流行。一个发高烧的人，一经昏迷不醒，加上蚂蝗吸血，蚂蚁侵食，大雨冲洗，数小时内就变为白骨。官兵死亡累累，沿途尸骨遍野，惨绝人寰。杜聿明也在打洛患回归热，昏迷两天，不省人事。此时，军部接到蒋介石的电报，命令部队“向印度雷多方向转进，不必直赴葡萄，以免中途被困。”但全体官兵因此暂停行军，等军长被救治清醒后，已延误了二日路程。杜聿明急令各部队继续北进，而沿途护理他的常连长却因受传染反而不治。就因为这两天，耽误了宝贵的时间，大雨季到来了。滚滚的山洪咆哮而下，淹没了道路，全军被阻隔在打洛以南的河边。工兵几次架桥，水流湍急，树木、绳索及架修的士兵被洪水冲得踪迹皆无。士兵们整日在暴雨中，无衣无食，饥啼号寒，最后草根蕉叶罗掘俱空，仅8天之内就饿死官兵2000多人，野人山水边、路旁、树下、草中，到处是累累白骨。整班、整排、甚至整连饿死的极多。
6月17日，大雨初晴，从印度加尔各答起飞的运输机飞到野人山区上空，在打洛以西的大河边发现许多饿得爬不起来的人，开始盘旋空投大米包，一部分落入河中，另一部分落入悬崖和深壑中。剩下的大米，杜聿明令熬成粥，官兵以此果腹，至7月9日，第五军军部和新二十二师一部因迷路，还在缅北森林中不得脱身。在绝望之际，杜聿明泪呈蒋介石急电求救：
“十万火急。委员长蒋;鹃密。本部及二十二师由清加林出发，沿途断粮八日，饿毙官兵二千余人。幸至打洛得钧座派机救济，官兵得此甘霖，始得向新背洋出发，中途又被洪水所阻，绝粮六日，冬(7月1日)日到新背洋。悉先遣团亦在此被水阻十余日，不得前进，连电长官部吁请，仅于鱼虞(6、7)两日投送八次，共收五二八小包，每包二十余磅至卅余磅不等;共计不敷两万磅，不敷七千人一日半食用，使饥久将士，尽成饿殍。当地又极荒野，过军甚多，无法采购。虽一再吁请，竟以飞机少，任务多为辞，不予投送。……拟恳请钧座严令整饬，克日加紧投送给养，以救将士生命为祷，此事本不敢烦扰钧命，因呼求绝望，谨泪呈急电请示祈遵。……”
蒋介石急令后勤总司令俞飞鹏，要他请印度方面派出空军协助杜聿明，紧急空投粮食。英国空军侦察机在恶劣的天气中，反复在野人山区上空侦察，发现原始森林中有移动的人群，便与运输机联络，空投粮食及器材。在印度雷多的新三十八师亦派出搜索队，用内外开路的办法，与杜聿明部队联系，并指引中国部队脱险。
8月3日，杜聿明率部到达印度的雷多，结束了苦难的历程。当一群衣衫褴褛，面黄饥瘦，形似乞丐的人影出现在边境上的时候，很难有人相信这曾经是雄赳赳气昂昂的远征军。
事后，率部败走野人山的杜聿明惨痛地说：“各部队因落伍、染病死亡的，比在战场上与敌战斗而死伤的还多数倍!”在这场大溃退中，第五军4.2万余人，回国后仅剩不足2万人，除战死者，1.47万余人被夺去了生命。
1942年8月，杜聿明奉蒋介石令回国，杜聿明以昆明防守司令部总司令兼第五军军长，该军亦调回国整训。隶属该军的新二十二师在撤到印度后，编入中国驻印军序列。回国的第五军下辖第九十六师，师长余韶、第二百师师长高吉人，另将第六十六军之新编第三十九师改隶该军。
1943年1月28日杜聿明改任第五集团军总司令，总司令部由昆明防守司令部改编而成。第五军军长由新一军军长邱清泉改任。杜聿明仍兼昆明防守总司令部总司令。一直到抗日战争结束，杜聿明都在昆明。
