张皇后劝说朱厚熜，说他似乎对张太后有些太刻薄寡情，别人也会章议论，朱厚熜却不以为然。张皇后受人之托，又再三劝解，心里难免有些着急，就说了一句:“依照国法，叛逆是灭族大罪，难道陛下也要杀了张太后吗?”朱厚熜听了这句话之后，暴跳如雷，亲自用皮鞭抽打皇后。

第二天，朱厚熜下旨给礼部，要废了张皇后。受到鞭笞之后的张皇后被幽禁在冷宫，尽管皇帝如此对她，她对皇帝的爱却一如既往。当她听说了朱厚熜生病的消息，以绝食的方式，终日为皇帝祈福，愿意以自己的身体代替皇帝生病。三年之后，张废后在极度失望和孤独中含恨离世。

张皇后被废后九天之后，嘉靖十三年(1534)正月十五，一位方德嫔成了朱厚熜的第三位皇后。这位方德嫔入宫才三年，就由嫔越级到了皇后，真可谓平步青云，由此也可见朱厚熜对她的宠爱。

嘉靖二十一年(1542)的壬寅宫变中，方皇后乘着朱厚熜昏迷之际，将宫女们的刺杀行动嫁祸给了曹端妃，导致曹端妃含冤被凌迟处死。朱厚熜知道了事情真相之后，当时碍于方皇后救了自己性命，没有发作和追究，但是他对此一直耿于怀。

嘉靖二十六年(1547)一天夜里，方皇后居住的寝宫突然起火。太监请求皇帝派人救皇后，朱厚熜却说此乃天意，旧宫殿烧毁，他可以再建新宫。就这样，他任由方皇后被火烧死，而没有救助。由此，人们怀疑这场大火是朱厚熜暗中指使人点燃的，目的就是为了给心爱的曹端妃报仇。自此以后，朱厚熜再也没有册立皇后。

总而言之，朱厚熜三个皇后的死，都离不开他的冷漠薄情，这真是伴君如伴虎呀。

随着朱厚熜年龄增大，加之长期服用有砒霜，水银，雄黄，朱砂的丹药，朱厚熜的身体每况愈下。最终，还是被这些丹药活活害死了。朱厚熜驾崩后，裕王朱载垕继位，年号隆庆。从这一刻起，大明朝揭开了长达十八年隆万大改革的序幕。