孙权难以收回荆州，又想与关羽结为儿女亲家，但关羽不仅拒绝了孙权，还以“虎女焉配犬子”的话来鄙夷孙权。孙权出离愤怒，派吕蒙攻打荆州。关羽大意失荆州败走麦城，以至于身首异处。

刘备一心要为二弟报仇，不顾诸葛亮等大臣的劝阻，倾全蜀的二十万兵力连营七百里进攻东吴。孙权提出“归还荆州，送还夫人”的讲和条件，孙夫人也附密札，叙述夫妻之情与相思之苦，都被报仇心切的刘备一口回绝了。东吴大将陆逊用计火烧刘备的连营，刘备与剩下的不到一万士兵败溃逃回白帝城。在彝陵之战刘备被东吴一把火烧了连营之后，孙尚香听到传言以为刘备已经死了，她在长江边祭奠完刘备后投江殉情而死。今天绣林镇北郊长江南岸还有一座望夫台，据说是孙夫人曾在此遥望夫归，望夫台上的脚印至今仍然依稀可辨。

刘备听到噩耗不禁又想起了孙夫人的好处，加上这一仗使勤苦半生建立起来的蜀国元气大伤，于是他恹恹成病。六十三岁的刘备自知不起，将阿斗托付给诸葛亮等五个大臣后离开了人世。刘禅即位，谥刘备为汉昭烈皇帝，秋八月葬于惠陵。

延熙八年吴后去世。起初甘夫人去世后葬在南郡。章武二年追谥为皇思夫人，迁葬于蜀国，灵柩还没有到，刘备已经在白帝城去世。丞相诸葛亮上表后主刘禅追谥甘夫人为昭烈皇后，与刘备合葬在一起。