安徽凤阳还是朱元璋的老家，自然地位很高。朱元璋死后，朱棣发动靖难之役，从北平出兵南下，推翻了建文帝的南京朝廷，自己当了皇帝。朱棣的根基在北平，遂把都城从南京迁往北平，改称北京（京师）。南京失去首都的地位，成为陪都。直隶省的建制还在，只不过为了区别京师新设的直隶，南京的直隶改称南直隶。

由于南直隶经济发达，且又是著名的鱼米之乡，自古有苏湖熟天下足之说。南直隶成为朝廷的钱袋子和粮袋子。但是清朝入主中原以后，形势就变了。清朝定都北京，盛京（沈阳）为陪都。且南方反清势力比较多，让大清朝廷不能安心。顺治二年，清朝在南京设江南承宣布政使司（即江南省），在朝廷的刻意打压下，南京的地位下降。江南省面积很大，经济发达，物产富饶，文化昌盛，仍然让朝廷感到不安。

顺治皇帝决定继续拆分江南省，顺治十八年（1661年），江南省被拆成东、西两部分。东边的叫江南右布政使司，西边的叫江南左布政使司。江南左布政使司就是安徽的前身，江南右布政使司是江苏的前身，从此江苏、安徽分家。1667年，康熙将江南左布政使司改名安徽，江南右布政使司改名江苏。但是比较奇怪的是，当时江苏省会在苏州，安徽省名义上的省会是安庆，实际上省会却在南京，直到1760年，江苏省会才迁到南京。