从1926年5月开始，作为上海区委军事特别委员会成员的汪寿华，多次发动上海各行业工人进行大规模罢工斗争，并参与领导了上海工人的第一、二次武装起义。当时，由于准备不足和缺乏斗争经验，上海工人发动的前两次起义均以失败而告终。

1927年2月23日，中共上海区委联席会议决定，在总结前两次工人武装起义失败教训的同时，准备上海工人第三次武装起义。由周恩来、罗亦农、赵世炎、汪寿华等八人组成特别委员会。3月4日，汪寿华主持召开上海工会干部会议，决定组织5000人的工人纠察队，并秘密开展武装训练。

同年3月20日，北伐军进驻上海龙华，汪寿华派人到龙华请北伐军东路总指挥白崇禧派部队配合工人起义，希望能内外夹击，消灭军阀。但白崇禧已接到蒋介石的密令，按兵不动，妄图借军阀之手消灭工人武装。汪寿华知道后十分气愤地对同志们说：“他们不来，我们自己干！”

1927年3月21日，上海工人第三次武装起义爆发。整个行动由特别委员会指挥。参加罢工的达到80万人，直接参加作战的有1万多人，罢工后1小时，立即转入武装起义，上海7个区的工人纠察队同时向敌人发动了攻击。起义期间，汪寿华和周恩来、罗亦农、赵世炎等全程指挥战斗，日夜不息，忘我工作。同志们劝汪寿华休息，他说：“起义这么紧张，工人兄弟们都在和敌人厮杀，我怎么能休息呢？”经过28小时的血战，起义军最终占领了除租界以外的整个上海地区，起义取得了胜利。

22日，在上海南市召开第二次市民代表大会，成立上海特别临时政府，汪寿华当选为政府委员，在临时政府第一次委员会上，汪寿华被选为五名常务委员之一。27日，汪寿华主持全市工人代表大会，向大会提出了收回租界、肃清一切反动派、改善工人生活等十七项任务。次日，他当选为上海总工会委员长。