一九二七年，杜月笙与黄金荣、张啸林组织中华共进会，获得蒋介石的支持。南京国民政府成立后，他担任陆海空总司令部顾问，军事委员会少将参议和行政院参议。卢沟桥事变后，杜月笙参加了上海各界抗敌后援会，积极参与劳军、筹集大量物资，更添增他在国民政府的影响力。
不过，一九四八年，蒋介石派儿子蒋经国到上海实行财政改革发行金圆券兼“打老虎”，杜月笙的三子杜维屏曾被蒋经国逮捕。杜月笙与蒋介石以及其国民政府的恩怨，史家津津乐道。关于杜月笙的一切，还包括他四房姚玉兰的爱情故事，以及与名伶梅兰芳争夺孟小冬的爱恨情仇。
一九四九年五月一日，杜月笙因内战避居香港，一九五一年八月六日在香港病逝。
