在出任“国防部长”期间，蒋经国还负责秘密研制原子弹。1964年，大陆的原子弹、“东风二型”导弹研制成功后，蒋介石深恐台湾遭受大陆的核武器攻击，他除了在官邸与行馆修筑钢骨结构及配备厚钢门的防核防空洞，在军队中不断进行防止核生化攻击的战术操演外，还决心启动原子弹研制计划，与大陆展开竞赛。1965年4月，蒋介石指示时任“国防部”部长的蒋经国成立“石门科学研究院筹备处”。7月1日，筹备处从台北市区搬到“石门营区”，全称也改为“中山科学研究院筹备处”，正式展开原子弹研制计划。蒋经国前后主持筹备处工作汇报19次，是原子弹研制计划的实际负责人。

吴大猷和他的学生杨振宁

在筹备期间，蒋介石企图邀请吴大猷指导原子弹的研制，并将发展原子弹的内部文件交给了吴大猷审核。然而，出乎蒋介石意料之外，吴大猷却认为台湾腹地狭小，在战略上不利于从事核子战争，因而强烈反对台湾发展核武器。蒋介石接到吴大猷的反对意见后非常生气，他在日记中说：

留美科学家如吴大猷者，自由不羁，只知自己个人威望，而不知国家利害，亦不审政情艰巨与国际环境，殊为可叹。此种成事不足，败事有余之学者，建设工作尚未开始而先被破坏，殊为可痛，奈何之何哉。

昨日上午，以吴大猷发表政策性之科学十年建设之经费数字，且对国防科学之经费特别提出，此为泄露国家机密，且擅自发表国家政策，以引起“匪共”与国际之惊忌，不胜忧闷。下午，见静波、少谷、经国，商讨如何减轻吴言乱语之分量与国际之疑忌，并取消下午约吴之茶会，对吴作不严之教，未知果能使之觉警。

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