曹操在平定北方之后，于建安十三年(208年)正月回到邺城后，立即开始了向南用兵的军事上和政治上的准备。

同年七月，曹操挥军南下，八月，荆州刘表病死，蔡瑁、张允等就拥立刘琮继任荆州牧。曹操接受了荀彧的意见，先抄捷径轻装前进，疾趋至宛、叶。九月，曹操到达新野县，刘琮就以荆州投降曹操，派人用朝廷过去颁发的符节去迎接曹操。刘备既惊骇又颇气愤，只好立即弃樊南逃。

曹操进军江陵，任命刘琮为青州刺史，封为列侯，连同蒯越等人，被封为侯爵的一共有十五人。曹操下令从狱中释放韩嵩，用朋友的礼节来接待他，让韩嵩评价荆州人士的优劣，都加以提拔任用。任命韩嵩为大鸿胪，蒯越为光禄勋，刘先为尚书，邓羲为侍中。

曹操从江陵出发，将要顺长江东下。此时刘备与孙权结成联盟共抗曹操。同年十二月，孙刘两军逆水而上，行至赤壁，与正在渡江的曹军相遇。曹军当时已遭瘟疫流行，而新编水军及新附荆州水军难以磨合，士气明显不足，初战被周瑜水军打败。曹操不得不把水军"引次江北"与陆军会合，把战船靠到北岸乌林一侧，操练水军，等待良机。周瑜则把战船停靠南岸赤壁一侧，隔长江与曹军对峙。

当时曹操为了北士卒不习惯坐船，于是将舰船首尾连接起来，人马于船上如履平地。周瑜部将黄盖诈降，用火攻之计把曹军战船全部烧光，火势还蔓延到曹军设在陆地上的营寨。顷刻间，浓烟烈火，遮天蔽日，曹军人马烧死和淹死的不计其数。

周瑜等率领轻装的精锐战士紧随在后，鼓声震天，奋勇向前，曹军大败。孙刘联军取得了赤壁之战的胜利。