匈奴对汉朝威胁最大，但汉初由于刚经过战乱，无力对付匈奴，只能采用和亲手段。经过文景之治，平定七国之乱后，汉朝国力日强，到汉武帝时期，汉朝准备反击匈奴。汉武帝派张骞出使西域，联系大月氏等西域诸国，一起夹击匈奴。
公元前127年，汉武帝派卫青北击匈奴，收复河套地区。公元前121年，汉武帝派霍去病再次进攻匈奴。霍去病长途奔袭千里，大破匈奴，收复河西走廊，设武威、张掖、酒泉、敦煌河西四郡。公元前119年，卫青、霍去病兵分两路奔袭漠北，深入敌境数千公里，重创匈奴，使得匈奴不敢南下。
在汉朝强势进攻下，匈奴只好远遁。汉宣帝时，匈奴已退出西域，西汉将西域纳入版图。公元前60年，朝廷在乌垒城（今新疆轮台县境）设西域都护府。
