1860年秋冬之间，忠王李秀成率南路大军从太平县出发，经繁昌、石台而入黟县，离曾国藩设于祁门的指挥部只有六十里路。曾国藩惊恐万状，写了一封遗书，准备兵败自刎。可惜。李秀成没有乘胜直捣祁门，也没有按预定的路线向湖北进军，却擅自挥师浙江，转向江西去了，结果失去了良好战机。
1861年3月，英王陈玉成率北路太平军从桐城出发，所向披靡，仅用了12天时间，就连下英山、霍山，进入湖北，18日攻克黄州。当太平军接近武昌时，城内清军慌作一团，主管粮台的阎敬铭急得欲上吊自杀。驻守安撤太湖的湘军将领胡林翼，在湘军中素有“萧何”之称，也心急如火，料定武昌必失。这时，英国海军提督何伯、参赞巴夏礼打着“保障外商贸易”的幌子，使用外交和武力两手进行干涉阻挠太平军前进，使清军取得了喘息机会，不久又加紧了对安庆的围攻。
1861年5月末，湘军趁陈玉成到天京请求救兵，不在军中的机会，集结重兵向太平军阵地赤冈岭发动进攻。一周后，四千太平军守军孤立无援，粮绝，营垒被攻破，湘军未留一名活口。紧接着，湘军又向菱湖北岸的太平军营垒进攻，八千守军粮食耗尽后向曾国荃投降，全部被斩首。之后，湘军直扑安庆城下。
得到消息后，陈玉成火速从天京回到桐城。8月25日，他亲临前线，把军队排成扇形，十路挺进，对安庆进行最后一次救援。太平军将士每人背负着一束茅草，冲到清军的壕沟前，一面砍杀，一面用茅草把沟填平。湘军据垒顽抗，集中所有的炮火向太平军密集轰击。太平军前仆后继。壕沟里的尸体一层压着一层，和茅草混在一起，把壕沟都填平了。安庆城中的守将吴定彩，趁陈玉成攻击清军后壕之机，带领一批精锐将士，打开西门，绕过清军的壕沟，向东猛攻清军的新垒。主攻安庆的湘军将领曾国藩亲自命令督战部队排在营垒的后方，对后退湘军一律格杀，以阻挡太平军前进。如此激战了几个昼夜，安庆城外尸横遍野，连河水也被鲜血染红了。
湘军一面抵挡着太平军，另一边则加紧攻城，陈玉成指挥太平军与湘军激战数次始终未得靠近安庆城，而安庆城内的守军却已经是支撑不下去了。安庆守军被围困两年，粮食早已吃光，只好搜食猪、狗、树叶、树皮等一切能吃的东西充饥，许多士兵活活饿死。九月四日夜，湘军在安庆马山脚下挖掘地道，暗暗通到城下，装上大量火药。9月5日上午8时，湘军点燃火药，一声巨响，城墙被炸开几十丈的缺口。守将吴定彩、叶芸来率领太平军将士用躯肉堵住缺口，拼死抵抗却难挽败局。最终，安庆被攻陷，城内两万守军全部战死。
清末时事画刊上的湘军攻克安庆图
安庆保卫战持续了近两年，太平军的失利，在战略上失去了主动，长江以南再也无险可守，周边城市纷纷被湘军攻陷，至此，军事上开始太平军节节败退。陈玉成兵败后退守庐州，被洪秀全革职。次年湘军攻打庐州，陈玉成败退寿州，被叛将苗沛霖诱捕，将其送给清军，被处以极刑。
湘军轰塌城墙，涌入城中
陈玉成面对清军，大义凛然，毫无惧色，慷慨就义，时年26岁。仅仅几个月后，湘军便大举包围了太平天国的都城天京，而太平天国再没有像前两次那样打破围困，起死回生。
据说，湘军攻下安庆城时，曾国藩之弟曾国荃仰天狂呼：“贼破矣！”
