1939年11月杜月笙从留沪门徒徐采丞处获悉高、陶有反正意向后，急飞重庆向蒋介石汇报。返港后杜与高、陶代表黄群接触面谈后再次飞抵重庆向蒋汇报，请示机宜，1940年1月高、陶二人在杜月笙的周密安排下秘密离沪赴港。不久陶希圣滞留在上海的3个孩子亦经杜月笙、万墨林的筹划抵达香港。1月21日高、陶揭露的“日汪密约”由中央社公开曝光，此举沉重打击了汪精卫卖国集团，全国各地纷纷掀起讨汪运动。蒋介石为此特拨款20万元给杜月笙，以资酬劳。

上海敌后工作统一委员会建立后采取各种办法迫使上海资产阶级的头面人物虞洽卿等人离沪赴渝，制止了黄金荣公开出任伪职，对上海巨大的人力资源免为敌人利用做了一些有益的工作。吴开先后来在回忆中称“终汪逆之世，上海所有银钱业较知名之士，无一敢冒不韪而参加敌伪之金融组织者。此事第一由于孔庸之部长之运用得力；第二应归功于杜月笙先生之鼓励成功”。

杜月笙还积极支持军统上海区的锄奸工作。原中国通商银行负责人傅筱庵1938年10月出任日伪上海市市长后，准备下手破坏杜月笙任董事长的通商银行和中汇银行。杜月笙闻讯后立即致电警告傅筱庵。迫使其暂时罢手。1940年10月杜党策动傅筱庵的厨师朱升源杀死傅筱庵，在此之前，“新亚和平促进会”负责人张啸林卖国资敌，“不听从好友杜月笙之劝，反而与梁鸿志、陈群等逆勾结，向敌献媚……破坏抗战及派人赴港刺杜月笙”，结果被军统联络的私人保镖林怀布击毙。杜月笙对于这个老把兄之死一直讳莫如深，但还是对人透露过，“这一定是陈默他们交给林怀布的，由我的徒弟杀了我的老把兄，论江湖义气，我实在站不住道理！”

1940年12月上海统一委员会总交通万墨林被76号汪伪特务机关诱捕以及1942年3月上海统一委员会书记长吴开先被日军逮捕后，杜月笙均尽全力打通关节进行营救。吴开先承认，杜月笙为了营救他“个人耗费三百万元以上”。深知杜月笙与蒋介石有着特殊关系的日本侵略者为了利用杜月笙，试图通过杜引诱蒋介石集团和谈，故意对杜月笙网开一面。万墨林和吴开先两人最后都是日本军方同意释放的。同样，1943年杜月笙筹设通济公司，计划从上海等沦陷区运去棉纱，再从国统区运进日军所需要的战略物资，派驻沪代表徐采丞就此与日本交涉时也没有遇到大多的麻烦。杜月笙此举是经与戴笠商议，得到蒋介石认可的。当时的历史背景是遭受日伪经济封锁的大后方物资奇缺，物价昂贵，民不聊生，饷用匮乏，蒋介石铤而走险，“乃有向沦陷区抢购抢运物资、挹注后方的经济决策”，并指定由戴笠设法“切实办理”。毋庸讳言，杜月笙受命组建通济公司在缓解大后方物资匮乏的同时也给日本侵略者解决了一些经济问题，故人们斥责杜月笙借机大发国难财并非无中生有。