1933年12月，汪精卫以行政院长兼任外交部长。高宗武经《中央日报》主笔、国际法权威李圣五推荐进入外交部，1934年5月升任亚洲司科长。一个月后升任亚洲司帮办（副司长），主持对日交涉。汪精卫以他“对日交涉繁忙，应酬也多”为由，在每月300元薪俸之外，特准另加300元补贴。1935年5月，30岁的高宗武升任亚洲司司长。同年11月1日，汪精卫在南京遇刺受伤，辞职之后赴欧洲疗伤，由蒋介石兼任行政院长，同时电令湖北省主席张群接任外交部长。

1937年2月25日，张群接受高宗武建议向蒋介石辞职，当时曾对高宗武有过“蒋委员长要你来接外交部长”的戏言。3月3日张群离职后由王宠惠继任，野心勃勃的高宗武直到晚年依然耿耿于怀。同年7月7日卢沟桥事变，中日战争全面爆发。正在上海治疗肺结核的高宗武，于7月14日回到南京，一度成为处理中日危机外交的首要人选。7月31日，高宗武在一天之内曾经得到蒋介石、汪精卫的分别召见。随着战争的发展，中日外交陷入停滞僵局，据高宗武在写于1944年的英文回忆录《深入虎穴》（Into the Tiger's Den）介绍，1937年11月，他在汉口与蒋介石有过一次谈话。“我向他报告我在外交部的工作不再有需要，我提议：鉴于目前政府对于日本人在幕后到底在想什么、做什么一点都不知道，我应该到香港和上海去。在那里，我可以从战前的日本朋友和旧识那里取得有价值的情报。委员长同意了。”

“独辟蹊径”闯下大祸

1938年1月14日，军事委员会委员长蒋介石侍从室第二处副主任（主任为陈布雷）、国民党中央宣传部代理部长周佛海，在蒋介石的资助和汪精卫的指导下，于汉口英租界特三区天津街4号秘密组织用来引导全国舆论的艺文研究会，由陶希圣负责主持日常工作。